{:ru}
Группа ученых из США и Турции обнаружила, что синдром отсроченного наступления фазы сна может быть связан с мутацией гена Cry1, которая увеличивает общую продолжительность цикла сна-бодрствования.
Синдром отсроченной фазы сна (delayed sleep phase disorder, DPSD) проявляется в стойкой задержке момента засыпания относительно социальной нормы. По статистике, DPSD диагностируется у 0,5–10 человек, но, несмотря на распространенность, его патофизиология остается неясной. Между тем хорошо известно, что циркадные ритмы опосредуются генетически и вариации «часовых» факторов транскрипции, например домена PAS (Per-Arnt-Sim), у животных можно получить путем спонтанной или направленной мутации. Однако у человека подобные вариации встречались только при синдроме опережения фазы сна (FASPD): из-за мутации гена Per2 естественный сон таких пациентов наступает раньше нормы, например в 18–19 часов, и длится до 3–4 часов ночи.
Чтобы выяснить, какие вариации связаны с DPSD, сотрудники Рокфеллеровского университета и других учреждений обследовали 46-летнюю американку (субъект TAU11) с этим синдромом. Лабораторные оценки сумеречной секреции мелатонина (DLMO), колебаний температуры тела и анализ двигательной активности подтвердили, что цикл сна-бодрствования испытуемой «сдвинут» на более поздний период, составляя 24,5–24,8 часа. В течение двух суток рост мелатонина наблюдался у женщины примерно в 2:30 против 20–22 часов у контрольного участника, цикл сна-бодрствования которого не превышал 24,2 часа. Затем авторы секвенировали гены добровольцев, связанные с циркадными ритмами, дополнительно сравнив образцы испытуемой и четырех родственников.
В ходе работы ученые сосредоточились на генах семейств Per и Cry. Они кодируюткриптохромы, которые, перемещаясь в ядро клетки, подавляют факторы транскрипции Clock/Bmal1. В отсутствие последних экспрессия криптохромов прекращается, и комплекс Clock/Bmal1 вновь активируется, замыкая 24-часовой цикл. Секвенирование показало, что ген Cry1 женщины содержит специфическую мутацию, в частности трансверсию (замену) аденина на цитозин в одном из аллелей. В результате замены нуклеотида подавление транскрипционного комплекса продлевается, увеличивая суточный цикл. Сопоставление образцов между родственниками также обнаружило, что единственной вариацией, связанной с циркадными ритмами, у членов семьи с DPSD была упомянутая мутация.
Кроме того, команда изучила цикл сна-бодрствования шести семей из Турции, 39 членов которых являлись носителями вариации. Это позволило определить, что, помимо засыпания на полчаса позже нормы и более (из-за чрезмерной активности криптохрома CRY1), дефект повышает риск фрагментированности сна и может наследоваться от одного или обоих родителей. В свою очередь, поиск по базам данных генетических вариантов показал, что среди европейцев мутация Cry1встречается в 0,1–0,6 процентах случаев, или у каждого 75-го человека. Однако самостоятельно она не объясняет феномен «сов». Так, к людям, активность которых повышается в вечернее время суток, отнесла себя и соавтор работы Алина Патке (Alina Patke), хотя ее геном не содержит мутации этого гена.
Статья опубликована в журнале Cell.
Ранее стало известно, как биохимическая активность сигнальных молекул переводится на «язык» электрических импульсов клеток гипоталамуса — основного анатомического субстрата циркадных ритмов. В качестве «переводчика» выступил фермент, изменяющий активность нейронов в соответствии с 24-часовым циклом.
{:}{:uk}Група вчених із США і Туреччини виявила, що синдром відстроченого настання фази сну може бути пов’язаний з мутацією гена Cry1, яка збільшує загальну тривалість циклу сну-неспання.
Синдром відстроченої фази сну (delayed sleep phase disorder, DPSD) проявляється у стійкій затримки моменту засипання щодо соціальної норми. За статистикою, DPSD діагностується у 0,5-10 людина, але, незважаючи на поширеність, його патофізіологія залишається неясною. Тим часом добре відомо, що циркадні ритми опосредуются генетично і варіації «вартових» факторів транскрипції, наприклад домену PAS (Per-Arnt-Sim), у тварин можна отримати шляхом спонтанної або спрямованої мутації.Однак у людини подібні варіації зустрічалися тільки при синдромі випередження фази сну (FASPD): через мутацію гена Per2 природний сон таких пацієнтів настає раніше норми, наприклад в 18-19 годин, і триває до 3-4 годин ночі.
Щоб з’ясувати, які варіації пов’язані з DPSD, співробітники Рокфеллерівського університету та інших установ обстежили 46-річну американку (суб’єкт TAU11) з цим синдромом. Лабораторні оцінки сутінкової секреції мелатоніну (DLMO), коливань температури тіла і аналіз рухової активності підтвердили, що цикл сну-неспання випробуваної «зрушать» на більш пізній період, складаючи 24,5-24,8 години.Протягом двох діб зростання мелатоніну спостерігався у жінки приблизно о 2:30 проти 20-22 годин у контрольного учасника, цикл сну-неспання якого не перевищував 24,2 години. Потім автори секвенували гени добровольців, пов’язані з циркадних ритмів, додатково порівнявши зразки випробуваної і чотирьох родичів.
В ході роботи вчені зосередилися на генах сімейств Per і Cry . Вони кодуютькріптохроми , які, переміщаючись в ядро клітини, пригнічують фактори транскрипції Clock / Bmal1. За відсутності останніх експресія кріптохроми припиняється, і комплекс Clock / Bmal1 знову активується, замикаючи 24-годинний цикл.Секвенування показало, що ген Cry1 жінки містить специфічну мутацію, зокрема трансверсії (заміну) аденіну на цитозин в одному з алелей. В результаті заміни нуклеотиду придушення транскрипційного комплексу продовжується, збільшуючи добовий цикл. Зіставлення зразків між родичами також виявило, що єдиною варіацією, пов’язаної з циркадних ритмів, у членів сім’ї з DPSD була згадана мутація.
Крім того, команда вивчила цикл сну-неспання шести сімей з Туреччини, 39 членів яких були носіями варіації. Це дозволило визначити, що, крім засипання на півгодини пізніше норми і більш (через надмірну активність криптохрома CRY1), дефект підвищує ризик фрагментированности сну і може успадковуватися від одного або обох батьків. У свою чергу, пошук по базах даних генетичних варіантів показав, що серед європейців мутація Cry1 зустрічається в 0,1-0,6 відсотках випадків, або у кожного 75-го людини. Однак самостійно вона не пояснює феномен «сов». Так, до людей, активність яких підвищується у вечірній час доби, віднесла себе і співавтор роботи Аліна патку (Alina Patke), хоча її геном не містить мутації цього гена.
Стаття опублікована в журналі Cell .
Раніше стало відомо , як біохімічна активність сигнальних молекул перекладається на «мову» електричних імпульсів клітин гіпоталамуса – основного анатомічного субстрату циркадних ритмів. Як «перекладача» виступив фермент, що змінює активність нейронів відповідно до 24-годинним циклом.{:}
